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注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠说明书
请仔细阅读说明书并在医师或药师指导下使用
[药品名称]通用名称:注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠
英文名称:Piperacillin Sodium and Tazobactam Sodium for Injection
汉语拼音:Zhusheyong Pailaxilinna Tazuobatanna
[成份]本品为复方制剂，其组份为哌拉西林钠与他唑巴坦钠[哌拉西林(按C23H27N5O7S计)和他唑巴坦(C10H12N4O5S)标示量之比为8:1]。本品辅料为碳酸氢钠。
[适应症]本品是由青霉素类抗菌药物哌拉西林和β-内酰胺酶抑制剂他唑巴坦组成的复方药物，适用于治疗由下列病症中指定细菌的易感分离株引起的中度至重度感染。
[性状]本品为白色或类白色粉末。
1.社区获得性肺炎
由产生β-内酰胺酶的流感嗜血杆菌分离株导致的社区获得性肺炎(仅限中等严重程度)。
2.医院获得性肺炎
由产生β-内酰胺酶的金黄色葡萄球菌和对哌拉西林/他唑巴坦敏感的鲍曼不动杆菌、流感嗜血杆菌、克雷伯氏肺炎菌和铜绿假单胞菌导致的医院获得性肺炎（中等至严重程度）（由铜绿假单胞菌导致的医院获得性肺炎应与氨基糖苷类药物合用治疗）。
3.泌尿道感染
由大肠杆菌、变形杆菌属、铜绿假单胞菌、克雷伯氏肺炎菌、金黄色葡萄球菌(对甲氧西林不耐药的金黄色葡萄球菌)导致的泌尿道感染。
4.腔内感染
由产生β-内酰胺酶的大肠杆菌分离株或脆弱拟杆菌族的以下成员导致的阑尾炎(并发穿孔或脓肿)和腹膜炎:脆弱拟杆菌、卵形类杆菌、多形拟杆菌或普通拟杆菌。此族的各个成员是在不到10个病例中研究的。
5.皮肤及软组织感染
单纯性及复杂性皮肤和皮肤组织感染，包括由产生β-内酰胺酶的金黄色葡萄球菌分离株导致的蜂窝组织炎、皮肤脓肿和缺血性/糖尿病足感染。
6.细菌性败血症
由大肠杆菌、金黄色葡萄球(对甲氧西林不耐药的金黄色葡萄球菌)、克雷伯氏肺炎菌、铜绿假单胞菌及鲍曼不动杆菌导致的细菌性败血症。
7.子宫内膜炎或盆腔炎
由产生β-内酰胺酶的大肠杆菌分离株导致的产后子宫内膜炎或盆腔炎。
8.与氨基糖苷类药物联合用于患中性粒细胞减少症的病人的细菌感染
由金黄色葡萄球菌(对甲氧西林不耐药的金黄色葡萄球菌)、大肠杆菌、克雷伯氏肺炎菌、铜绿假单胞菌、不动杆菌、拟杆菌属导致的患中性粒细胞减少症的病人的细菌感染。
9.骨与关节感染
由金黄色葡萄球菌(对甲氧西林不耐药的金黄色葡萄球菌)、链球菌属、大肠杆菌、铜绿假单胞菌、克雷伯氏肺炎菌导致的骨与关节感染。
10.多种细菌混合感染
由多种细菌混合感染，包括怀疑感染部位(腹腔内、皮肤和软组织、上下呼吸道、妇科)存在需氧菌和厌氧菌的感染。
为了减少耐药细菌的产生和保持本品及其他抗菌药物的有效性，本品应只用于治疗或预防经证实或有确凿证据怀疑是由细菌所引发的感染。当培养和敏感度信息可用时，在选择或修改抗生素疗法时应予以考虑。如果缺少这些数据，本地流行病学和敏感度模式可能对疗法的经验性选择有帮助。
在治疗前应进行适当的细菌培养以及做药敏试验，以便确认引起感染的微生物，并且确定致病菌对本品的敏感程度。
基于本品对如下文所罗列的革兰阳性和阴性、需氧和厌氧细菌具有广谱的抗菌活性，因此，将其用于治疗混合感染以及在药敏试验结果尚未报出时进行经验性治疗均十分见效。然而，虽然在药敏试验结果报出之前，可以使用本品进行治疗，但一旦获得药敏结果或治疗无临床反应时，仍需要修正治疗方案，
严重感染时，可在药敏试验结果报出之前开始使用本品作经验性治疗。
本品与氨基糖苷类抗生素联合治疗绿脓杆菌某些菌株的感染有协同作用。特别是在病人宿主防御系统受损的情况下，联合用药的治疗是成功的。两种药物均应使用全治疗剂量。一旦细菌培养和药敏试验结果报出，应调整抗生素的治疗。
在治疗中性粒细胞减少症的病人时，应使用全剂量的本品以及某一种氨基糖苷类抗生素，对于钾储备低下的病人要警惕可能出现低钾血症，在这类病人应定期测定电解质水平。
【规格](1) 2.25g(C23H27N5 O7S 2.0g与C10H12N4O5 S 0.25g) (2) 4.5g(C23H27N5 O7S 4.0g与C10H12N4O5 S 0.5g)
[用法用量]
1.剂量
本品必须缓慢静脉滴注给药(例如，给药时间20~30分钟以上)。
成人与12岁及12岁以上的青少年
肾功能正常的成人和青少年的常用剂量为每8小时给予4.5g本品。
每日的用药总剂量根据感染的严重程度和部位增减，剂量范围可每6小时，8小时或12小时一次，从一次2.25g~4.5g本品。
当本品与另一种抗生素(如:氨基糖苷类药物)合用时，必须分别给药。β-内酰胺类在体外可导致氨基糖苷类药物的大量失活。本品与氨基糖苷联合用药时应分别配制、稀释，分别给药。(见【药物相互作用])
2.肾功能不全
肾功能不全患者(肌酐清除率≤40mL/分钟)或者血液透析患者，应当根据实际的肾功能损害程度调整本品静脉用药的剂量和间隔时间。合用氨基糖苷类治疗的医院获得性肺炎患者，应当根据生产商的建议调整氨基糖苷类的剂量。肾功能不全患者使用本品的每日推荐剂量如下:
血液透析的患者，除医院获得性肺炎外，其他所有适应症的最大剂量为2.25g q12h。医院获得性肺炎的最大剂量为2.25gq8h。因为血液透析可以清除给药剂量的30%到40%，所以血液透析当天，每次透析操作以后，需要另外加用本品0.75g。连续非卧床腹膜透析(CAPD)患者不需要另外加用本品。
3.疗程
本品的常规疗程为7~10天，但是治疗医院获得性肺炎的推荐疗程为7~14天。任何情况下，都应当根据感染的严重程度和患者的临床病情及细菌学进展情况，决定治疗的疗程。
4.儿童患者
对于9月龄以上、体重不超过40千克、肾功能正常的患阑尾炎和/或腹膜炎的儿童，本品推荐剂量为哌拉西林100mg/他唑巴坦12.5mg/每公斤体重，每8小时一次。对于在2~9个月的儿童患者，基于药代动力学模型，本品的推荐剂量为哌拉西林80mg/他唑巴坦10mg/每公斤体重，每8小时一次。(见【儿童用药】和【药代动力学])。体重超过40千克肾功能正常的儿童患者应该接受成人剂量。
对肾功能损害的儿童患者，本品尚无推荐剂量。
5.复溶和稀释使用说明
静脉用药
对于普通包装制剂，取适量下文中所列的任何一种相容的复溶稀释液来复溶本品，稀释液用量标准为:每克哌拉西林用5ml稀释液。2.25g、3.375g和4.5g本品可分别用10ml、15ml和20ml相容的复溶稀释液来复溶(可轻敲药瓶使药物粉末松散)。打旋直至溶解(溶解过程如有团块附着瓶壁，可轻敲药瓶直至团块溶解)，
复溶后的药物应当立即使用，没有使用的部分在室温下(20℃~25℃)放置24小时后应当丢弃，或在冷藏保存(2℃~8℃)48小时后丢弃。
相容的复溶稀释液
0.9%氯化钠注射液、灭菌注射用水#、5%葡萄糖注射液、抑菌盐水/对羟基苯甲酸酯、抑菌水/对羟基苯甲酸酯、抑菌盐水/苯甲醇、抑菌水/苯甲醇。
复溶好的本品应当采用下列相容的静脉用药的稀释液进一步稀释(推荐每次给药的体积为50mL~150mL)。静脉滴注给药时间至少为30分钟以上，滴注期间最好停止原来的静脉输液。
相容的静脉用药稀释液
0.9%氯化钠注射液、灭菌注射用水#、5%葡萄糖注射液、6%右旋糖酐氯化钠注射液。
*推荐每次用药的灭菌注射用水最大体积为50mL
本品不能加到血制品或白蛋白水解产物中。
由于相容性尚未得到确证，本品不应在注射器或灌注瓶中与其它药物混合。
由于化学的不稳定性，本品不应与只含碳酸氢钠的溶液同时使用。
本品可以用携带式静脉输液泵给药
不相容的静脉用药稀释液
本品与乳酸林格氏注射液不相容。
6.本品复溶后的稳定性
本品经相容性稀释液稀释后在玻璃或塑料容器(塑料注射器，静脉输液袋和输液管)中保持稳定。
复溶后的药物应当立即使用，没有使用的部分在室温下(20℃~25℃)放置24小时后应当丢弃，或在冷藏保存(2℃~8℃)48小时后丢弃。复溶后的药物不能冷冻。
药物配制在静脉输液袋后稳定性研究表明，室温条件下24小时内是稳定的(复溶后药物的效价、溶液的pH值和溶液的澄清度)，冷藏条件下在1周内保持稳定。本品不含防腐剂，操作时应当采用适当的无菌技术。
室温条件下，便携式静脉输液泵中的本品在12小时内保持稳定，每剂药物均雾溶解稀释到37.5ml或25mL，每天的给药溶液量可通过无菌操作转移到药物储存器(静脉输液袋或药液筒)中。按照药物储存器生产厂的说明将储存器连接到预先设定好程序的便携式静脉输液泵上，使用便携式静脉输液泵给药时本品的稳定性不受影响。
只要是溶液和容器的条件允许，注射药品用药前均应目检，以确定是否存在颗粒物质和变色现象。
[不良反应]
最常见的不良反应为腹泻(每100个患者中有1至10个出现)
在最严重的不良反应中伪膜性结肠炎和中毒性表皮坏死松解症在10000个病人中发生1至10例。从现有数据中无法估计全血细胞减少症、过敏性休克、Stevens-Johnson综合征的发生频率。
在下表中，按系统器官分类和MedDRA-首选术语列出不良反应。在各个频率分组内，不良反应按严重性减序列出。
| 系统器官分类 | 很常见≥ 1/10 | 常见≥ 1/100 至<1/10 | 少见(≥1/1,000至<1/100) | 罕见 (≥1/10,000 至<1/1,000) | 频率未知(从现有数据无法估计) |
| 感染及侵染 | 念珠菌感染* | 伪膜性结肠炎 | |||
| 血液及淋巴系统异常 | 血小板减少、贫血* | 白细胞减少 | 粒细胞缺乏症 | 全血细胞减少症*、中性粒细胞减少、溶血性贫血*、血小板增多症*、嗜酸性粒细胞增多症* | |
| 免疫系统异常 | 类过敏休克*、过敏性休克*、过敏样反应*、过敏反应*、超敏* | ||||
| 代谢和营养异常 | 低钾血症 | ||||
| 精神疾病 | 失眠 | ||||
| 神经系统异常 | 头痛 | ||||
| 血管系统异常 | 低血压、静脉炎、血栓性、静脉炎、潮红 | ||||
| 呼吸系统、胸及纵膈疾病 | 鼻衄 | 嗜酸性粒细胞肺炎 | |||
| 胃肠系统异常 | 腹泻 | 腹痛、呕吐、便秘、恶心、消化不良 | 口腔粘膜炎 | ||
| 肝胆系统异常 | 肝炎*、黄疸 | ||||
| 皮肤和皮下组织异常 | 皮疹、瘙痒 | 多形性红斑*、荨麻疹、斑丘疹* | 中毒性表皮坏死松解症* | Stevens-Johnson综合征*、表皮剥脱性皮炎、药物反应伴噬酸性粒细胞增多和全身性症状 (DRESS)*、急性全身发疹性脓疱病(AGEP)*、大疱性皮炎、紫癜 | |
| 肌肉骨胳、结缔组织和骨骼系统异常 | 关节痛、肌痛 | ||||
| 肾脏和泌尿系统异常 | 肾功能衰竭、肾小管间质性肾炎* | ||||
| 全身疾病和给药部位异常 | 发热、注射部位反应 | 寒战 | |||
| 各类检查 | 丙氨酸转氨酶升高、天冬氨酸转氨酶升高、总蛋白降低、血白蛋白降低、直接库姆斯试验阳 性、血肌酐升高、血碱性磷酸酶升高、血尿素升高、活化部分凝血活酶时间延长 | 血糖降低、血胆红素升高、凝血酶原时间延长 | 出血时间延长、y-谷氨酰转移酶升高 |
*上市后发现的不良反应
哌拉西林治疗与囊性纤维化患者发热和皮疹的发病率增加有关。
可疑不良反应的报告
在药品获得上市许可后，报告可疑不良反应非常重要，以便持续监测药品效益与风险平衡。医疗专业人员应报告任何疑似不良反应。
临床试验经验
因为开展临床试验的条件各不相同，在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率不能与另一种药物在临床试验中的不良反应率直接比较，并且可能无法反映在临床实践中观察到的不良反应率。
在初步临床研究中，在3期试验中全球有2621名患者接受了本品治疗。在关键的北美单一疗法临床试验中(n=830名患者)，报告的不良事件中有90%的严重程度为轻度至中度，并且实际上很短暂。但是，在全球接受治疗的患者中，3.2%的患者由于皮肤(1.3%)(包括皮疹和瘙痒)、胃肠道系统(0.9%)(包括腹泻、恶心和呕吐)、以及过敏反应(0.5%)等不良事件而停止使用本品。
医院获得性肺炎试验
进行了两项医院获得性下呼吸道感染的试验。在其中一项研究中，222名患者使用本品治疗，给药方案为每6小时4.5g(与一种氨基糖苷类药物联合用药)，215名患者使用亚胺培南/西司他丁(500mg/500mgq6h)(与一种氨基糖苷类药物联合用药)。在这项试验中，有402名患者报告治疗引发不良事件，其中哌拉西林/他唑巴坦组有204名(91.9%)，亚胺培南/西司他丁组有198名(92.1%)。哌拉西林/他唑巴坦组的25名(11.0%)患者和亚胺培南/西司他丁组的14名(6.5%)患者(p>0.05)由于不良事件而停止了治疗。
第二项试验使用了每4小时3.375g(与一种氨基糖苷类药物联合用药)的给药方案。
其他试验:肾毒性
一项在1200名成人危重患者中进行的随机、多中心、对照试验发现，哌拉西林/他唑巴坦是肾衰竭的风险因素(比值比为1.7，95%CI为1.18至2.43)，且与其他β-内酰胺抗菌药物相比，本品会导致肾功能恢复延迟(见【注意事项])。
儿科
针对儿科患者的本品研究表明，其安全特性与在成年人患者身上观察到的类似。在针对严重腹腔内感染(包括阑尾炎和/或腹膜炎)儿科患者的一项前瞻性、随机、比较性、开放性临床试验中，273名患者使用本品(每8小时每公斤体重112.5mg)治疗，269名患者使用头孢噻肟(每公斤体重50mg)和甲硝哒唑(每公斤体重7.5mg)每8小时给药治疗。在这项试验中，有146患者报告治疗引发不良事件，其中本品组有73名(26.7%)，头孢噻肟/甲硝哒唑组有73名(27.1%)。本品组的6名患者(2.2%)和头孢噻肟/甲硝哒唑组的5名患者(1.9%)由于不良事件而停止用药。
不良实验室事件(参阅“药物临床试验”)
在报告的试验中(包括使用更高剂量本品和一种氨基糖苷类药物联合用药的医院获得性下呼吸道感染)，实验室参数的改变包括:
血液一血红蛋白和血细胞比容降低、血小板减少、血小板计数增加、嗜酸粒细胞增多、白细胞减少、中性粒细胞减少。这些患者退出治疗;部分患者出现伴随的全身症状(例如发热、发冷、寒战)。
凝血一直接库姆斯试验阳性、凝血酶原时间延长、部分凝血活酶时间延长
肝功能一AST (SGOT)、ALT (SGPT)、碱性磷酸酶、胆红素的短暂性升高
肾一血清肌酸酐，血尿素氮升高
其他实验室事件包括电解质异常(也即是钠、钾和钙的升高和降低)、高血糖、总蛋白或白蛋白减少、血糖降低、y-谷氨酰转移酶升高、低钾血症和出血时间延长。
上市后经验
除了表1和表2所列的不良药物反应，在本品获准上市后的使用中发现以下不良反应。
由于这些反应是由一组数目不确定的人群自发报告，因此不可能确切分析其发生频率或确定和药物暴露之间的因果关系。
肝胆一肝炎、黄疸，血液一溶血性贫血、粒细胞缺乏、全血细胞减少;免疫一超敏、过敏性/过敏样反应(包括休克);肾一间质性肾炎;呼吸系统一嗜酸细胞性肺炎;皮肤和附属物一多形性红斑、Stevens-Johnson综合征、中毒性表皮坏死松解症、药物反应伴噬酸性粒细胞增多和全身性症状(DRESS)、急性全身发疹性脓疱病(AGEP)、剥脱性皮炎。
关于哌拉西林的额外经验
注射用哌拉西林也有以下不良反应报告:
骨骼-肌肉松弛延长:
本品上市后经验表明，儿科患者中的安全特性与在成年人患者身上观察到的类似。
[禁忌]
对列在【成份】中的本品的活性物质，任何其他青霉素-抗菌药物，或任何辅料成份超敏的患者。
对任何其他β-内酰胺类活性物质(例如头孢菌素、单酰胺菌素或碳青霉烯)有急性严重过敏反应的病史。
对β-内酰胺酶抑制剂有过敏反应史者。
【注意事项】
1.特别警告
选择本品治疗患者时，应根据感染严重程度和对其他合适的抗菌药物的耐药普遍性等因素，考虑使用广谱半合成青霉素的话当性
开始本品治疗前，应仔细询问既往对青霉素、其他β-内酰胺类药物(例如头孢菌素、单酰胺菌素或碳青霉烯)和其它过敏原的超敏反应情况。
有报道显示，接受青霉素(包括哌拉西林/他唑巴坦)治疗的患者可发生严重(有时是致命性的)超敏反应(过敏性/过敏样反应【包括休克])。这些过敏反应更易发生在对多种过敏原有过敏史的患者中。发生严重超敏反应时需要停用此抗生素，并可能需要给予肾上腺素或采取其他紧急措施。
一本品会否起严重的皮肤不良反应，例如:Stevens-Johnson综合征，中毒性表皮坏死松解症，药物反应伴噬酸性粒细胞增多和全身性症状和急性全身发疹性脓疱病(见【不良反应])。若患者出现皮疹，应密切观察，若损伤加重，则停用本品。
几乎所有抗菌药物(包括本品)的应用都有艰难梭菌相关性腹泻(CDAD)的报告，其严重程度可表现为轻度腹泻至致死性结肠炎，抗菌药物治疗可引起结肠正常菌群的改变，导致艰难梭菌的过度生长
艰难梭菌产生的毒素A和毒素B促使艰难梭菌相关性腹泻(CDAD)的病情恶化。产生剧毒的艰难梭菌株会引起发病率和死亡率升高，因为抗菌药物治疗可能对这些感染无效，有可能需要结肠切除。对于所有使用抗菌药物后出现腹泻的患者，必须考虑到CDAD的可能。由于曾经有给予抗菌药物治疗之后超过2个月发生CDAD的报道，因此需仔细询问病史。
如果怀疑或确定CDAP，可能需要在正使用的抗菌药物中停用不直接针对艰难梭菌的抗菌药物，应按照临床指征开始适当的液体和电解质管理、蛋白质补充、艰难梭菌的抗菌治疗、以及外科评估。
2.注意事项
使用-内酰胺类抗生素(包括哌拉西林)治疗的部分患者可有出血表现。这些反应常与凝血试验(如凝血时间、血小板聚集和凝血酶原时间)异常有关，并多见于肾衰竭患者。如果有出血的表现，应当停用抗生素治疗(本品)，并采取相应的治疗措施。
据观察，与本品给药相关的白细胞减少/中性粒细胞减少是可逆的，并且在长期用药的情况下最常出现。
应定期评估患者的造血功能，尤其是对于长期治疗(即≥21天)
和其他青霉素类药物一样，若高于推荐的静脉给药剂量，患者可能会出现惊厥形式的神经系统并发症(特别是患者患有肾功能损害时)。
在本品中，每克哌拉西林共含有2.35mEq (54mg) 的Nat(钠离子)。治疗需要限制盐摄入的患者时，可以考虑这一点。钾储备较低的患者应定期测量电解质，并且，对于钾储备可能较低以及接受细胞毒性治疗或利尿剂的患者，应考虑低钾血症的可能性。
本品治疗可能导致出现耐药菌，其可能导致双重感染
和其他半合成青霉素类一样，哌拉西林的使用可使囊性纤维化患者发热和皮疹发生率升高。
在缺乏确诊或高度可疑细菌感染的证据或缺乏预防用药的指征下，处方给予哌拉西林和他唑巴坦可能不会使患者受益却增加耐药菌发生的风险。
本品治疗过程中可出现白细胞减少和中性粒细胞减少，尤其是疗程延长者。因此应该定期检查造血功能。
危重串者中的肾毒性
黑零育审患者中进行的随机，多中心，对照试验发现，使用本品是肾衰竭的独立风险因素，目与其他B-内酰胺抗菌药物相比，本品会导致肾功能恢复延迟(见【不良反应])。基于此研究，危重患者人群应考虑采用替代治疗方案。如果替代治疗方案不足或不可用，请在使用本品治疗期间监测肾功能(见【用法用量])
本品和万古霉素联用可能伴随急性肾损伤的发生率升高。(见【药物相互作用])
对于肌酐清除率≤40ml/min的患者和透析患者(血液透析和CAPD)，应基于肾功能受损程度减小本品的静脉输注剂量(见【用法用量])。
对驾驶和使用机械能力的影响
未开展对驾驶和使用机械能力影响方面的研究，
3.实验室检查
应当定期检查造血功能，特别是长期治疗(即≥21天)的患者(见【不良反应])。
【孕妇及哺乳期妇女用药】
1.妊娠
风险总结
没有孕妇使用本品的数据或者数据量有限，
动物研究显示，本品有发育毒性，但是在达到母体中毒剂量时未发现有致畸性的证据。
哌拉西林和他唑巴坦可穿过人类胎盘。然而，孕妇患者中的哌拉色林和/或他唑巴坦数据不足，因此无法获知药物相关的重大出生缺陷和流产风险。当在器官形成期间经静脉给予哌拉西林/他唑巴坦(剂量分别为哌拉西林和他唑巴坦人给药剂量的1至2倍和2至3倍，
按体表面积计算[mg/m])时，未在大鼠或小鼠中观察到胎仔结构异常。然而，在大鼠中进行的发育毒性和围产期/产后研究中(在交配前和整个妊娠期或从妊娠第17天到哺乳第21天接受腹腔给药，剂量低于按体表面积计算的人用每日最大推荐剂量[mg/m])，观察
到母体毒性存在时的胎仔毒性(见数据)
对于适应人群，重大出生缺陷和流产的背景风险未知。在美国普通人群中，临床确认妊娠中的重大出生缺陷和流产的预计背景风险分别为2-4%和15-20%。
动物数据
数据
在小鼠和大鼠的胚胎-胎仔发育研究中，妊娠动物在器官形成期间接受最高为3000/750mg/kg/天的哌拉西林/他唑巴坦静脉注射剂量。直到最高评估剂量(分别为哌拉西林和他唑巴坦人给药剂量的1至2倍和2至3倍，按体表面积计算[mg/m2])也未在小鼠和大鼠中观察到致畸证据。在500/62.5mg/kg/天或以上(最低代表哌拉西林和他唑巴坦人给药剂量的0.4倍，按体表面积计算[mg/m])的母体毒性剂量时，大鼠中胎仔体重出现下降。
在一项生育力和一般生殖研究中，大鼠从交配前到妊娠期结束接受他唑巴坦或哌拉西林/他唑巴坦组合腹腔给药，该研究报告在640mg/kg/天的他唑巴坦剂量(即为按体表面积计算的人他唑巴坦给药剂量的4倍)时，存在母体毒性目窝仔数减少:在>640/160mg/kg/天的哌拉西林/他唑巴坦剂量(即分别为按体表面积计算的哌拉西林和他唑巴坦人给药剂量的0.5倍和1倍)时，存在母体毒性，且窝仔数减少、骨化延迟及肋骨变异的胎仔数量增加。
从妊娠17天到哺乳期第21天接受他唑巴坦单独腹腔给药（剂量为≥320mg/kg/天，即为按体表面积计算的人给药剂量的2倍）或哌拉西林/他唑巴坦组合腹腔给药（剂量≥640/160mg/kg/天，即分别为按体表面积计算的哌拉西林和他唑巴坦人给药剂量的0.5倍和1倍)后，在存在母体毒性的同时，大鼠的围产期/产后发育受损(幼仔体重下降、死胎增加、幼仔死亡率升高)。
2.哺乳
风险总结
母乳可分泌出哌拉西林;他唑巴坦在人乳汁中的分泌浓度尚无相关研究。尚无关于哌拉西林和他唑巴坦对母乳喂养儿童或产乳产生影响的信息。应综合考虑母乳喂养的发育和健康益处、母亲对本品的临床需求，以及本品或潜在的母亲状况对母乳喂养儿童的任何潜在不良影响。
3.生殖
大鼠生殖研究表明，经腹腔内给药后，他唑巴坦或哌拉西林/他唑巴坦联合对生殖和交配没有影响。
【儿童用药]
已经有在成人及儿童患者中进行的药代动力学和对照临床研究的证据支持本品用于2个月或以上的患有阑尾炎和/或腹膜炎的儿童患者。其中包括一项前瞻性的、随机、对比、开放的临床研究，有542名2~12岁患有复杂性腹腔内感染的儿童患者，其中273名患者接受了本品。在2个月以下的儿童患者中的安全性及疗效尚未确立(见【药代动力学]和【用法用量])。
对肾功能损害的儿童患者，本品尚无推荐剂量。
[老年用药]
年满65岁的患者不会仅因为年龄因素而增加副作用风险。但出现肾损害时需调整剂量(见【用法用量])
通常，考虑到老年人较常出现肝脏、肾脏或心脏功能下降以及出现伴发病和合用其他药物治疗，老年人的剂量选择应谨慎，通常先从剂量范围的下限开始。
在本品中，每克哌拉西林含有54mg(2.35mEg)钠。在常规建议剂量中，患者会接受648~864mg/天(28.2~37.6mEg)钠。在盐负荷检查中，老年人群的尿钠排泄可能会减弱。这对于充血性心力衰竭等疾病具有重要的临床意义。
已知此药物主要由肾脏排泄，而肾功能损害的患者对此药物的毒性反应风险可能更大。由于老年患者的肾功能减退的可能性较大，在选择剂量时应谨慎，监测肾功能有助于选择合理的剂量。
[药物相互作用]
1.氨基糖苷类
由于哌拉西林可使氨基糖苷类药物在体外失活，因此建议本品与氨基糖苷类药物分开给药。当需要与氨基糖苷类药物一起联合使用时，本品和氨基糖苷类药物应分开复溶、稀释和给药。本品不可与妥布霉素一起通过Y型管输液。
在肾功能正常以及肾功能轻度或中度受损受试者中，哌拉西林单独用药或与他唑巴坦联合使用不会显著改变妥布霉素的药代动力学。哌拉西林、他唑巴坦和M1代谢物的药代动力学也没有因妥布霉素给药而显著改变。
当氨基糖苷类药物与哌拉西林一起用于需要血液透析的终末期肾病患者时，氨基糖苷类药物(尤其是妥布霉素)的浓度会大幅降低，并且应进行监控。
2.丙磺舒
与其他青霉素类相似，本品与丙磺舒合并应用可使哌拉西林和他唑巴坦的半衰期延长(哌拉西林的半衰期延长21%，他唑巴坦的半衰期延长71%)、肾脏清除率降低。然而两药的血浆峰浓度均未受影响。因为丙磺舒可以抑制哌拉西林和他唑巴坦经肾小管分泌。除非益处大于风险，否则丙磺舒不应与本品联合给药。
3.万古霉素
研究发现，与单独使用万古霉素相比，本品与万古霉素联合使用的患者中急性肾损伤发生率上升(见【注意事项]).
需监测本品与万古霉素联合使用的患者肾功能，
未发现本品和万古霉素存在药代动力学相互作用。
4.口服抗凝药物
与肝素、口服抗凝血剂以及其他可能影响凝血系统(包括血小板功能)的药物同时使用时，应更频繁地测试并定期监控凝血参数。
5.非去极化肌松药
与维库溴铵合用时，哌拉西林可延长维库溴铵对神经肌肉的阻滞作用。由于作用机制相似，合用哌拉西林时可能会延长任何非去极化肌松剂的神经肌肉阻滞作用。
6.甲氨蝶呤
有限的数据表明，由于对肾脏分泌的竞争，甲氨蝶呤和哌拉西林合用可能降低甲氨蝶呤的清除。尚未评估他唑巴坦对甲氨蝶呤消除的影响。如果需要进行同时使用，应频繁监控甲氨蝶呤血清浓度和甲氨蝶呤毒性的迹象和症状。
7.实验室和其他诊断检查的相互作用
有多种化学尿蛋白测量方法可能产生假阳性结果。用试纸进行的蛋白测量不受影响。
直接库姆斯试验结果可能为阳性。
已有报告称，患者在接受哌拉西林/他唑巴坦注射后，使用Bio-Rad Laboratories Platelia曲霉菌EIA试剂盒测试结果会呈阳性，但之后发现患者无曲霉菌感染。已有报告称，Bio-Rad Laboratories Platelia曲霉菌EIA试剂盒与非曲霉菌多糖和多聚呋喃糖具有交叉反应。因此，如果接受哌拉西林/他唑巴坦治疗的患者出现阳性检测结果应谨慎判读，并通过其它诊断方法进行证实。
与其它青霉素一样，本品给药可导致铜还原法(CLINITEST®)检查尿糖时出现假阳性反应。建议采用葡萄糖氧化酶介导的酶促反应检测葡萄糖。
【药物过量】
症状
目前已有哌拉西林/他唑巴坦过量的上市后报告。这些事件(包括恶心、呕吐和腹泻)中的大部分也在常规建议剂量下报告过。若高于建议的静脉给药剂量，患者可能会出现神经肌肉兴奋或惊厥(特别是患者患有肾衰竭时)。
治疗
出现用药过量时，应停止哌拉西林/他唑巴坦治疗。
目前尚无治疗本品过量的专用解毒剂。
应根据患者的临床表现给予支持和对症治疗。
可通过血液透析降低血清中过高哌拉西林或他唑巴坦浓度。本品单剂3.375g给药后，血液透析清除的哌拉西林和他唑巴坦分别约相当于给药剂量中哌拉西林和他唑巴坦成份的31%和39%。
[药理毒理]
药理作用
①作用机制
哌拉西林钠是一种广谱半合成β-内酰胺类抗生素，通过抑制细菌的隔膜形成和细胞壁的合成发挥杀菌作用，在体外对许多革兰阳性和革兰阴性的需氧菌及厌氧菌具有抗菌活性。他唑巴坦钠与青霉素结合蛋白的亲和力较低，在体外几乎无临床相关的抗菌活性，但它是一种β-内酰胺酶酶抑制剂，对分子分类A的β-内酰胺酶酶[包括Richmond-Sykes分类Ⅲ(Bush分类2b和2b')类青霉素酶和头孢菌素酶]有抑制作用，它对II和IV(2a和4)类青霉素酶的抑制能力差异较大，在推荐给药剂量方案所达到的他唑巴坦浓度下，对染色体介导的β-内酰胺酶无诱导作用。
②抗菌谱
体外研究和临床感染均已证明，哌拉西林/他唑巴坦对下列微生物中的多数分离株具有抗菌活性。
革兰阳性菌:
金黄色葡萄球菌(仅限对甲氧西林敏感的分离株)
革兰阴性菌:
不动杆菌、大肠埃希菌、流感嗜血杆菌(β-内酰胺酶阴性、对氨苄西林产生耐药性的分离株除外)、克雷伯氏肺炎菌、铜绿假单胞菌(与对该分离株敏感的氨基糖苷类药物联合用药)。
厌氧菌:
脆弱拟杆菌属(脆弱拟杆菌、卵形类杆菌、多形拟杆菌和普通拟杆菌)
已获得以下体外数据，但临床意义尚不明确。
对于下列微生物，哌拉西林/他唑巴坦的体外最小抑菌浓度(MIC)，至少有90%小于或等于敏感折点。但哌拉西林/他唑巴坦用于治疗由这些细菌引起的临床感染的安全性和有效性，尚未在充分和良好对照的临床试验中确证。
革兰阳性菌:
粪肠球菌(仅限对氨苄西林或青霉素敏感的分离株)、表皮葡萄球菌(仅限对甲氧西林敏感的分离株)、无乳链球菌、肺炎链球菌(仅限对青霉素敏感的分离株)、化脓性链球菌、草绿色链球菌;
革兰阴性菌:
克氏柠檬酸杆菌、卡他莫拉菌、摩氏摩根菌、淋病奈瑟菌、奇异变形杆菌、普通变形杆菌、粘质沙雷菌、斯氏普罗威登斯菌、雷氏普罗菲登菌、沙门氏菌
厌氧菌:
产气荚膜梭菌，吉氏拟杆菌，产黑普雷沃氏菌:
这些细菌不产β-内酰胺酶，仅对哌拉西林敏感。
③药敏试验方法
与对所有抗菌药物的建议一样，当获得体外药敏试验的结果时，应定期向医生报告，以阐明医院获得性和社区获得性病原体的敏感特性。这些报告可以帮助医生选择最有效的抗菌药物。
稀释法:
使用定量法测定抗菌药物的最小抑菌浓度(MICs)，MICs可用于评估细菌对抗菌药物的敏感度。应使用标准化试验方法测定MICs。标准化方法应以稀释法(液体培养基或琼脂培养基)为基�。蛘卟捎帽曜蓟南妇又至亢捅曜蓟倪呃髁趾退虬吞狗勰┡ǘ�。应使用连续稀释的哌拉西林和固定浓度的他唑巴坦(4μg/mL)确定MIC值，测得的MIC值应根据表3中的标准进行判读。
扩散法:
需要测量抑菌圈直径的定量法也是一种评价细菌对抗菌药物敏感度的可重复性方法。通过抑菌圈大小可以估计细菌对抗菌药物的敏感度。抑菌圈大小应采用标准化试验方法测定，并且需要采用标准化的细菌接种量。该方法采用浸染了100μg哌拉西林和10μg他唑巴
坦的纸片测试微生物对哌拉西林/他唑巴坦的敏感度。表3为纸片扩散判读标准。
厌氧菌法:
可通过参考琼脂稀释法确定厌氧菌对哌拉西林/他唑巴坦的敏感度。
报告为S(“敏感”)表示感染部位的抗菌药物浓度达到了抑制病原体生长的浓度，那么抗菌药物将很可能抑制病原体的生长。报告为I(“中间”)表示结果不明确，并且如果微生物对临床可行的替代药物不完全敏感，应重复该试验。若此类别药物在机体感染部位可达生理性浓度或可大剂量给药，该抗菌药物在临床上可能适用。该分类还可作为一个缓冲区，可防止小的不受控技术因素在结果判断中造成严重的偏差。报告为R(“耐药”)表示即使血液中抗菌药物浓度可达到感染部位通�？纱锏降呐ǘ热圆惶赡芤种撇≡宓纳�，应考虑选用其它疗法。
④质量控制
标准化药敏试验操作规程需要采取质量控制措施，以便监测和确保试验中使用的样品、试剂以及试验操作人员技术的准确度和精确度。哌拉西林/他唑巴坦标准粉末应处于表4所述的数值范围内。质量控制菌株应采用耐药机制和基因表达等内在生物学特性相关的特定菌株。这些用于微生物质量控制的特定菌株不具有临床意义。
毒理研究
①遗传毒性
哌拉西林/他唑巴坦在细菌回复突变试验、程序外DNA合成(UDS)试验、哺乳动物细胞基因突变(中国仓鼠卵巢细胞HPRT)试验和哺乳细胞(BALB/c-3T3)转化试验中结果呈阴性。在体内试验中，哌拉西林/他唑巴坦未引起大鼠染色体畸变。
②生殖毒性
大鼠静脉滴注给予哌拉西林/他唑巴坦达1280/320mg/kg(按照体表面积折算，近似于人每日最大推荐剂量)时，未见生育力损伤的相关证据。
在小鼠和大鼠胚胎-胎仔发育毒性试验中，妊娠动物在器官形成期静脉注射给予哌拉西林/他唑巴坦最高达3000/750mg/kg/天(按照体表面积折算，哌拉西林和他唑巴坦在小鼠和大鼠中的给药剂量分别为人给药剂量的1-2倍和2-3倍)，未见致畸的相关证据。在大鼠母体毒性剂量(≥500/62.5mg/kg/天，按照体表面积折算，至少约为哌拉西林和他唑巴坦人给药剂量的0.4倍)时，大鼠胎仔体重可见降低。
在一项生殖毒性试验中，大鼠从交配前至妊娠期结束腹腔注射给予他唑巴坦或哌拉西林/他唑巴坦，他唑巴坦在出现母体毒性的剂量(640mg/kg/天，按照体表面积折算，约为人他唑巴坦给药剂量的4倍)下，可导致大鼠窝胎仔数量减少;哌拉西林/他唑巴坦剂量≥640/160mg/kg/天(按照体表面积折算，分别约为人哌拉西林和他唑巴坦给药剂量的0.5倍和1倍)时，可见母体毒性，并伴有窝仔数减少、骨化延迟以及肋骨变异的胎仔数增加。
在大鼠围产期发育毒性试验中，大鼠自妊娠第17天至哺乳第21天腹腔注射给予他唑巴坦剂量≥320mg/kg/天(按体表面积折算，约为人给药剂量的2倍)或腹腔注射给予哌拉西林/他唑巴坦≥640/160mg/kg/天(按照体表面积折算，分别约为人哌拉西林和他唑巴坦给药剂量的0.5倍和1倍)，可见母体毒性，同时可见胎仔围产期/产后发育受损(幼仔体重下降、死胎增加、幼仔死亡率升高)。
【药代动力学]本品在多剂量静脉给药后药代动力学参数的均值和变异系数(CV%)见表5.
分布:哌拉西林和他唑巴坦都是大约30%与血浆蛋白结合。哌拉西林或他唑巴坦与蛋白质结合不受其他化合物的影响。他唑巴坦代谢物与蛋白质结合可忽略不计。
哌拉西林和他唑巴坦广泛分布在组织和体液内，包括肠粘膜、胆囊、肺、女性生殖组织(子宫、卵巢和输卵管)、细胞间液和胆汁。平均组织浓度通常为血浆中浓度的50%至100%。和其他青霉素类药物一样，哌拉西林和他唑巴坦在无脑脊髓膜炎症的受试者的脑脊液中分布较低(参阅表6)。
代谢:哌拉西林被代谢为微生物学活性很低的去乙基代谢物。他唑巴坦被代谢为无药理和抗菌活性的单一代谢物。
排泄:健康受试者接受单个或多个本品剂量后，哌拉西林和他唑巴坦的血浆半衰期为0.7至1.2小时，并且不受剂量或输液时长的影响。
哌拉西林和他唑巴坦都通过肾小球滤过和肾小管分泌经肾脏清除。68%给药剂量的哌拉西林以原型药形式迅速经尿液排出。他唑巴坦及其代谢物主要经肾脏排泄清除，80%给药剂量以原型药形式出现，其它的为单一代谢物。哌拉西林、他唑巴坦和去乙基哌拉西林也分泌至胆汁中。
特定人群:
肾功能受损
在对肾功能受损的受试者施用单剂量的哌拉西林/他唑巴坦后，哌拉西林和他唑巴坦的半衰期随肌酐清除率的降低而增加。当肌酐清除率小于20mL/min时，与肾功能正常的受试者相比，哌拉西林半衰期为其两倍，他唑巴坦半衰期为其四倍。对于接受常规建议日常剂量本品的患者，当肌酐清除率小于40mL/min时，建议调整本品剂量。请参阅【用法用量]了解关于治疗肾功能受损的患者的具体建议。
血液透析会清除哌拉西林/他唑巴坦剂量的30%至40%，另外有5%的他唑巴坦剂量以他唑巴坦代谢物的形式移除。腹膜透析可分别移除哌拉西林和他唑巴坦剂量的大约6%和21%，最多16%剂量的他唑巴坦以他唑巴坦代谢物的形式移除。要了解接受血液透析患者的剂量建议，请参阅【用法用量]。
肝功能受损
与健康受试者相比，肝硬化患者的哌拉西林和他唑巴坦半衰期分别延长了大约25%和18%。但是肝硬化患者不一定因此而调整本品的剂量。
儿科
对2月龄及以上的儿科患者进行了哌拉西林和他唑巴坦药代动力学研究。在年纪较小的儿童患者中，这两种化合物的清除都比在年纪较大儿童患者和成人患者慢。
在人群药代动力学分析中，将9月龄到12岁患者的估计清除率与成年人比较，人群均(SE)值为5.64(0.34)mL/min/kg。2-9月龄儿科患者的哌拉西林清除率估计值为此值的80%。在年龄小于2月龄的患者中，哌拉西林的清除率低于年纪较大儿童;但是这并不是剂量建议的充足理由。哌拉西林分布体积的人群均值(SE)为0.243(0.011)L/kg，并且与年龄无关。
老年患者
针对健康男性受试者(18-35岁(n=6)，65-80岁(n=12))进行了年龄对哌拉西林和他唑巴坦的药代动力学的影响评估。与年纪较小的受试者比较，老年受试者的哌拉西林和他唑巴坦的平均半衰期分别增加32%和55%。这个差异可能是由于与年龄相关的肌酐清除率变化有关。
种族
针对健康男性志愿者进行了种族对哌拉西林和他唑巴坦的影响评估。在接受单次4/0.5g剂量的亚洲(n=9)和白种人(n=9)健康志愿者之间，没有观察到哌拉西林和他唑巴坦药代动力学差异。
[贮藏]遮光，密闭，在10℃~25℃保存。
[包装]中硼硅玻璃模制注射剂瓶、注射用无菌粉末用卤化丁基橡胶塞与抗生素瓶用铝塑组合盖。10瓶/盒。
[有效期]24个月
[执行标准]国家药品监督管理局标准YBH02852023
[批准文号]
(1) 2.25g (C23H27N5 O7S 2.0g与C10H12N4O5S 0.25g):国药准字H20233288
(2) 4.5g (C23H27N5 O7 S 4.0g与C10H12N405S 0.5g):国药准字H20233286
[上市许可持有人]
名称:广东金城金素制药有限公司
注册地址:广东省中山市火炬开发区神农路10号
邮政编码:528437
联系方式:(0760)22830525(总机)
传真:(0760) 22578279
网址:http://www.gdjcjs.com
【生产企业]
企业名称:山东安信制药有限公司
生产地址:济南市历城区董家镇849号
邮政编码:250105
电话号码:400-127-7799
传真号码:0531-83128188
网址:www.qilu-pharma.com
鲁公网安备 37030202000396号 